马库什权利要求最早源于尤金•马库什（Eugene A. Markush）于1924年提交的一件吡唑啉酮染料专利申请（US1506316），就此确认了使用通式表征化学结构的权利要求撰写方式，通式中可选的各要素则被称为马库什要素。
马库什要素除了可以为化合物外，在药物组合物专利中也经常出现。药物组合物的马库什组权利要求常见形式为“某要素选自由A、B、C组成的组”（a member selected from the group consisting of A, B, and C）。
实践中，药物组合物马库什组权利要求往往在前序部分采用“包含有……”开放式限定，但是又在后续特征中同时使用“由……组成”类似的封闭式马库什组。在美国的司法实践中，法院对于此类混合式限定权利要求究竟采取封闭式还是开放式解读呢？本文从Shire v Waston案例入手，透视美国法院对于权利要求封闭性的认定特点。
1、涉案药物与涉案专利
涉案药物为美沙拉嗪缓释制剂（Lialda?），美沙拉嗪是治疗轻度至中度溃疡性结肠炎患者的一线药物，又名5-氨基水杨酸（5-ASA）。在Shire公司研发的美沙拉嗪缓释制剂（Lialda?）上市前，市面上的其他美沙拉嗪需要每天服用3至4次，高给药频率导致患者依从性极差。Shire公司的Lialda ?采用了MMX技术（Multi-Matrix System），是当时唯一一个FDA批准的美沙拉嗪每日一次口服制剂，具有显著的给药优势。
涉案专利US 6,773,720 B（“720号专利”）最初由Cosmo Technologies Ltd.申请，独家授权Nogra Pharma Ltd，后Nogra Pharma授予Shire独家分许可，其权利要求1译文如下：
其中，活性成分以总组合物重量的80-95%的量存在，并且分散在亲脂基质和亲水基质中。
可以看出，720号专利即为“包含有……”过渡性短语与“由……组成”封闭式马库什组共存的权利要求。2012年，Waston公司针对720号专利进行了规避设计并提交了ANDA，对720号专利提交了第IV段声明，声称仿制药不侵犯720号专利的专利权。
2、仿制药技术方案
Waston公司的仿制药技术方案同样包含两个独立的部分：颗粒区[2]和颗粒外空间[3]。活性成分分散在颗粒区中，并进一步以细粒的形式存分散在颗粒外空间。
Waston公司主张：仿制药方案中，硬脂酸镁作为润滑剂添加到亲水外层中，硬脂酸镁呈现出亲脂性，且不是权利要求1(b)的马库什组的成员，因此其仿制药技术方案不落入权利要求1(b)保护范围，不侵犯720号专利专利权。涉案专利权利要求和仿制药技术方案的具体比对见表1。
表1 720号专利权利要求和Waston公司的仿制药技术方案比对表
720号专利权利要求1 | Waston公司的仿制药技术方案 |
一种API为5-ASA的控释口服药物组合物，包含以下成分： | API为5-ASA，且为控释口服药物 |
a)内部亲脂性基质，选自由以下物质组成的组……脂肪酸及其衍生物……，组内可选物质熔点低于90℃…… | 1）颗粒区含有硬脂酸镁，硬脂酸镁是亲脂性的，属于脂肪酸衍生物，且熔点低于90℃； 2）颗粒区同时含有其他辅料：聚维酮、共聚维酮和微晶纤维素，这些辅料均不表现出亲脂性或亲水性； 3）颗粒区整体表现出亲脂性。 |
b)外部亲水性基质，其中分散有所述亲脂性基质，亲水性基质选自由以下物质组成的组……淀粉及其衍生物…… | 1）颗粒外空间含有淀粉乙醇酸钠，淀粉乙醇酸钠是亲水性的，且属于淀粉衍生物； 2）颗粒外空间同时含有硬脂酸镁和胶体二氧化硅，硬脂酸镁是亲脂性的，并作为润滑剂； 3）颗粒外空间整体表现出亲水性。 |
c)可选的其他赋形剂； | 存在其他可选的赋形剂 |
其中，活性成分以总组合物重量的80-95%的量存在，并且分散在亲脂基质和亲水基质中。 | 5-ASA以总组合物重量的80-95%的量存在，且分散于颗粒区以及颗粒外空间。 |
3、争议焦点
本案的审理过程可谓是一波三折，一路从美国地区法院打到美国联邦最高法院，经历了多次认定侵权——发回重审的过程。2013-2017年间，虽然地区法院和CAFC对权利要求的解释屡次变更，但本案一直围绕着一个争议焦点：在亲水外层整体依旧呈现出亲水性的前提下，在亲水外层添加的亲脂性硬脂酸镁是否落入权利要求1(b)特征所限定的亲水外层的保护范围？
Shire自然是主张外层添加硬脂酸镁的规避设计不成功，仿制药技术方案依旧落入权利要求1(b)保护范围。
一方面，Shire认为硬脂酸镁在仿制药外层基质中分布极少，外层基质中还存在有大量的淀粉乙醇酸钠，硬脂酸镁的亲脂性被淀粉乙醇酸钠更有效的亲水特性所压倒，基质整体表现出亲水性，因此，硬脂酸镁与本发明无关；
另一方面，Shire主张解读权利要求1(b)时需要基于720号专利说明书实施例所公开的5个外层基质中含有硬脂酸镁的例子，因此应认为1(b)涵盖了在外部基质含有硬脂酸镁的产品。
地区法院认可Shire的观点，并引用了Norian Corp. v. Stryker Corp案[4]（“Norian案”）的裁判观点，认为“如果一个元素与发明无关，那么将其添加到被控侵权产品中并不会使其超出封闭式权利要求的保护范围”。本案中，外层添加的硬脂酸镁即为Norian案中所定义的与发明无关的成分。
然而，CAFC不同意地区法院的上述解读，因为硬脂酸镁在颗粒外空间实际上表现出亲脂性，且专家证人已经证明其亲脂性非常强，即使在低浓度情况下也可能赋予组合物亲脂特性，这一物质在结构和功能上与本发明有关。
CAFC认为，虽然Shire主张硬脂酸镁仅发挥润滑作用，不发挥亲脂性作用，但事实上其亲脂性可能影响亲水外层的整体属性，因此依旧为“有关成分”。若接受专利权人的观点，实际上会将马库什组的“由……组成”的范围等同于“包含……”或“基本上由……组成”，扩大了封闭式权利要求的保护范围。
CAFC进一步认为，Shire并没有对地区法院对“由……组成”应理解为封闭式权利要求提出异议，720号专利的实施例并不足以克服1(b)的马库什组封闭的假设。说明书、审查历史中各类内在证据并没有任何内容支持“由……组成”一词应解读为非封闭式，因此对其进行解读时，不应该允许将权利要求解读为涵盖硬脂酸镁在外部基质中。对权利要求“由……组成”的解读应采用其普通语言，即认定为封闭式。
基于上述理由，CAFC再次认定地区法院的判决错误，Waston的仿制药产品外层不落入权利要求1(b)的保护范围，将案件发回地区法院，并要求其作出不侵权判决。
4、能否解读为1(c)定义的其他赋形剂
说到这里，本案似乎已经告一段落，但细心的读者们可能会有疑问，Shire何必费劲主张硬脂酸镁属于1(b)，为何不直接主张外层中的硬脂酸镁落入权利要求1(c)定义的任选的其他赋形剂？Waston产品外层中的硬脂酸镁是否可以解读为1(c)中的任选的其他赋形剂？
对于这点，由于权利人Shire在庭审中并没有主张，法院没有在判决书正文里对此进行审理和认定，但地区法院2016年在判决书脚注中对此进行了评价，具体而言：
“值得注意的是，除了权利要求1(a)和1(b)中的内层亲脂性基质和外层亲水性基质，权利要求1(c)还限定了其他可选的赋形剂，原被告双方均没有陈述或争议1(c)应如何解读。然而，1(c)的存在似乎允许了内层或外层中存在其他物质（如硬脂酸镁），只要这些其他物质没有影响内层/或外层的功能即可。”
换句话说，地区法院似乎认为：即便不认可我上述对于硬脂酸镁属于无关物质的论述。Waston仿制药的技术方案中，外部含有的硬脂酸镁同样会落入1(c)的范围，依旧是侵权的。
CAFC同样以脚注的形式回应并否认了地区法院上述理解，CAFC认为，权利要求1(c)部分不能含有硬脂酸镁，因为权利要求1(c)部分属于“包含”序言部分，不属于第1(b)部分的马库什组。权利要求1(c)并没有许可对那些封闭的马库什组中可以含有任意物质。
即，CAFC认为，对于1(c)的解读，仅能理解成那些不影响1(a)或1(b)亲脂或亲水性质的成分，如本案中的其他辅料聚维酮、共聚维酮、微晶纤维素和胶体二氧化硅，而受到1(a)以及1(b)马库什组的限制，表现出亲脂性的硬脂酸镁不能被解读为1(c)所限定的其他赋形剂。
有意思的是，结合原研药Lialda?说明书可知，Lialda?亲脂内层主要成分为巴西棕榈蜡和硬脂酸，亲水外层为淀粉羟乙酸钠，其他的赋形剂同样包括硬脂酸镁。猜测Shire的原研药本身就以硬脂酸镁作为润滑剂，在CAFC上述解读下，720号专利保护范围是否能覆盖自己的产品，可能也要打一个问号了。
从CAFC对本案权利要求的解读和侵权判定可以看出，药物组合物专利撰写布局时应尽量使用开放式限定，如“包含有……”或“基本上/主要由……组成”，若必须使用如封闭式限定，也尽量使用“至少一种选自由……组成”等限制性较小的词汇，增加竞争对手规避设计难度，更好保护自己的产品。
与此同时，在进行FTO等专利尽职调查时，对于类似权利要求也要结合权利要求用词、说明书定义和审查历史综合解读，切忌根据部分用语草草得出结论，为后续产品的研发和设计带来潜在风险。
[1] 图片来源：Baker DE. Rev Gastroenterol Disord, 2004.
[2] 庭审中，颗粒区域被认为相当于“内部亲脂基质”，颗粒区包含控制API释放的硬脂酸镁和其他赋形剂（聚维酮、共聚维酮和微晶纤维素），硬脂酸镁是颗粒区呈现出亲脂性的唯一原因。
[3] 庭审中，颗粒外空间被认为相当于“外部亲水基质”，主要由淀粉乙醇酸钠组成，颗粒外空间整体呈现亲水性。但是，Waston的产品在颗粒外空间含有硬脂酸镁和胶体二氧化硅，而硬脂酸镁在颗粒外空间保持亲脂性。
[4] Norian案中，涉案权利要求针对的是一种用于修复牙齿和骨骼的磷酸钙试剂盒，并限定该试剂盒“由”钙源、磷源和具有特定浓度和pH值的磷酸钠溶液“组成”。被控侵权人的产品含有这三种元素，但在试剂盒中添加了一把小铲。Norian案中法官认为，添加小铲并不能避免侵权，因为小铲并不与专利中的化学成分反应，与本发明无关。
[5] Lialda?说明书，链接：https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2007/022000lbl.pdf
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